多年來(lái)，癌癥治療的基本方法一直是手術(shù)、化療和放射治療。在過(guò)去十年中，靶向療法也成為多種癌癥的標(biāo)準(zhǔn)療法，如伊馬替尼（格列衛(wèi)）和曲妥珠單抗（赫賽汀），這些是通過(guò)攻擊癌細(xì)胞上的特定分子變化來(lái)追蹤癌細(xì)胞的藥物。

而現(xiàn)在，盡管免疫療法的研究始于多年前且進(jìn)展斷斷續(xù)續(xù)，但對(duì)免疫療法的興趣正在增長(zhǎng)，免疫療法是指利用患者免疫系統(tǒng)的力量來(lái)對(duì)抗疾病，一些醫(yī)學(xué)研究團(tuán)體稱其為癌癥治療的“第五支柱"。

一種免疫療法方法是利用經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的患者自身免疫細(xì)胞來(lái)識(shí)別和攻擊腫瘤，稱為過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移（ACT），雖然到目前為止這種方法于到小規(guī)模研究試驗(yàn)，但使用這些經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞治療晚期癌癥患者已產(chǎn)生一些顯著的效果。

例如，對(duì)晚期急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者進(jìn)行的測(cè)試ACT的多項(xiàng)早期試驗(yàn)，很多患者的腫瘤*消失了。其中一些患者長(zhǎng)時(shí)間無(wú)癌生存。這些患者幾乎沒(méi)有任何其他治療方案可選擇。

在淋巴瘤患者身上進(jìn)行的幾個(gè)小型試驗(yàn)也獲得同樣可喜的成果。

但試驗(yàn)的研究負(fù)責(zé)人提醒道，這些都是小規(guī)模的研究試驗(yàn)，還需要更多的研究。

紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心的醫(yī)學(xué)博士Renier J. Brentjens是該研究的之一，他表示迄今為止進(jìn)行的試驗(yàn)得出的結(jié)果“證明了我們能夠成功地改變患者的T細(xì)胞，使這些細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞"。

“活藥物"

Brentjens博士繼續(xù)說(shuō)道，過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移就像是“給予患者活的藥物"。

這是因?yàn)锳CT的構(gòu)建基于T細(xì)胞，這是從患者自身血液中收集的一種免疫細(xì)胞。收集之后，對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行基因工程處理，從而在其表面產(chǎn)生特殊受體，被稱為嵌合抗原受體（CAR）。CAR是一種蛋白質(zhì)，可使T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特定蛋白質(zhì)（抗原）。然后這些經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的CAR T細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)生長(zhǎng)，達(dá)到數(shù)十億之多。

然后將擴(kuò)增后的CAR T細(xì)胞注入到患者體內(nèi)。注入之后，如果一切順利按計(jì)劃進(jìn)行，T細(xì)胞會(huì)在患者體內(nèi)繁殖，經(jīng)設(shè)計(jì)的受體會(huì)引導(dǎo)T細(xì)胞識(shí)別并殺死那些具有相應(yīng)表面抗原的癌細(xì)胞。

雖然到目前為止這種方法于到小規(guī)模研究試驗(yàn)，但使用這些經(jīng)過(guò)設(shè)計(jì)的免疫細(xì)胞治療晚期癌癥患者已產(chǎn)生一些顯著的效果。

這個(gè)過(guò)程是建立在由醫(yī)學(xué)博士Steven Rosenberg及其來(lái)自NCI外科的同事們針對(duì)晚期黑色素瘤患者倡導(dǎo)的一種類似的ACT形式。

NCI的小兒腫瘤科（POB）醫(yī)學(xué)博士CrystalMackall說(shuō)：“CAR T細(xì)胞比任何正在研究的其他免疫療法都更有效"。

即便如此，該領(lǐng)域的研究人員提醒道，CAR T細(xì)胞療法還有許多方面有待研究。但是，從早期試驗(yàn)得出的結(jié)果已相當(dāng)樂(lè)觀。

Rosenberg博士在《自然評(píng)論:研究腫瘤學(xué)》的文章中寫道，CAR T細(xì)胞療法zui終可能會(huì)“成為某些B細(xì)胞惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)療法"，如ALL和慢性淋巴細(xì)胞白血病。

沒(méi)有選擇情況下的一種可能選項(xiàng)

80％以上被診斷為ALL的兒童患者起源于B細(xì)胞，這是兒童ALL的主要類型，能通過(guò)高強(qiáng)度化療治愈。

費(fèi)城兒童醫(yī)院（CHOP）的醫(yī)學(xué)博士StephanGrupp表示，對(duì)于那些高強(qiáng)度化療或造血干細(xì)胞移植后復(fù)發(fā)的癌癥患者而言，剩下的治療方案可以說(shuō)“幾乎沒(méi)有"。StephanGrupp博士是領(lǐng)導(dǎo)兒科CAR T細(xì)胞試驗(yàn)的研究負(fù)責(zé)人。他指出，這種療法是這類患者急需的一種新選擇。

在針對(duì)患有白血病和淋巴瘤的成人和兒童的CAR T細(xì)胞試驗(yàn)中，患者接受靶向CD19抗原的經(jīng)設(shè)計(jì)的T細(xì)胞，這種抗原幾乎存在于所有B細(xì)胞（包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞）。

根據(jù)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》10月16日公布的調(diào)查結(jié)果顯示，在CHOP試驗(yàn)中，與美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)研究人員進(jìn)行合作，30位患者中有27位患者的癌癥體征消失（*反應(yīng)）。

該研究的作者報(bào)道，在27位*反應(yīng)的患者中有19位仍處于緩解期，其中15位患者沒(méi)有接受進(jìn)一步治療，4位患者退出試驗(yàn)并接受其他治療。

根據(jù)POB試驗(yàn)（包含ALL兒童患者）的數(shù)據(jù)顯示，20位患者中有14位出現(xiàn)*反應(yīng)。該研究的研究員以及POB的研究員醫(yī)學(xué)博士Daniel W. Lee報(bào)道稱，12位患者在經(jīng)過(guò)CAR T細(xì)胞治療后骨髓中沒(méi)有白血病細(xì)胞（被稱為早期造血細(xì)胞），其中有10位繼續(xù)接受干細(xì)胞移植并保持無(wú)癌生存。

Lee博士說(shuō)：“我們的研究結(jié)果明確表明，如果患者對(duì)化療不再有反應(yīng)，CAR T細(xì)胞療法可作為骨髓移植的有益的過(guò)渡治療。"

在MSKCC和NCI進(jìn)行的成年患者I期研究試驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果。

2014年2月發(fā)表的調(diào)查結(jié)果顯示，MSKCC試驗(yàn)的16個(gè)參與者中有14個(gè)出現(xiàn)*反應(yīng)，有些情況下是在開始治療后2周內(nèi)發(fā)生的。在這些符合要求的患者中，由7位接受了干細(xì)胞移植，現(xiàn)在仍保持無(wú)癌生存。

NCI引導(dǎo)的CAR T細(xì)胞試驗(yàn)中有15位成人患者，其中大部分患有晚期彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。醫(yī)學(xué)博士James Kochenderfer及其NCI的同事們報(bào)告稱，試驗(yàn)中的大部分患者出現(xiàn)*或部分反應(yīng)。

Kochenderfer博士說(shuō)：“我們的數(shù)據(jù)使我們真正窺見(jiàn)這種方法在侵襲性淋巴瘤患者身上的潛在療效，而到目前為止，這種疾病幾乎無(wú)法醫(yī)治"。 NCI外科研究人員也報(bào)告了針對(duì)白血病和淋巴瘤進(jìn)行的*批測(cè)試CAR T細(xì)胞（來(lái)自捐贈(zèng)者而非患者）的試驗(yàn)取得了很有前景的結(jié)果。

其他試驗(yàn)結(jié)果也令人鼓舞。例如，CAR T細(xì)胞注入患者體內(nèi)后數(shù)量急劇增加，在某些個(gè)體中甚至高達(dá)1000倍。此外，注入之后，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中檢測(cè)到CAR T細(xì)胞，這里就是所謂的保護(hù)區(qū)，那些逃避了化療或放療的孤立癌細(xì)胞可能隱藏于此。在NCI兒科試驗(yàn)中的兩位患者身上發(fā)現(xiàn)，CAR T細(xì)胞療法清除了已擴(kuò)散至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌細(xì)胞。

Mackall博士指出，如果CAR T細(xì)胞能在這些地方持久存在，就可以幫助抵御復(fù)發(fā)。

處理*的副作用

CAR T細(xì)胞療法會(huì)引起幾種令人擔(dān)憂的副作用，zui棘手的可能是細(xì)胞因子釋放綜合癥。

輸注的T細(xì)胞釋放出細(xì)胞因子，細(xì)胞因子是一種幫助T細(xì)胞履行職責(zé)的化學(xué)信使。細(xì)胞因子釋放綜合征致使大量的細(xì)胞因子快速流入血液，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致危險(xiǎn)的高燒和血壓劇降。

細(xì)胞因子釋放綜合征是接受了CAR T細(xì)胞治療的患者常出現(xiàn)的問(wèn)題。在該P(yáng)OB和CHOP試驗(yàn)中，接受CAR T細(xì)胞治療之前病變zui廣泛的患者更可能出現(xiàn)嚴(yán)重的細(xì)胞因子釋放綜合癥。

試驗(yàn)的研究者報(bào)告，對(duì)大多數(shù)患者而言，副作用是輕微的，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的支持療法（包括類固醇）進(jìn)行處理。

CHOP的該研究小組注意到出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者具有特別高的IL-6水平，IL-6是由T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在對(duì)抗炎癥時(shí)分泌的細(xì)胞因子。于是他們選擇兩種被批準(zhǔn)用于治療炎癥疾病（如幼年型關(guān)節(jié)炎）的藥物：依那西普（ENBREL?）和托珠單抗（Actemra?），后者可阻斷IL-6的活性。

Grupp博士說(shuō)，患者對(duì)治療“反應(yīng)良好"。他表示：“我們相信，這些藥物將是對(duì)這些患者進(jìn)行毒性處理的重要組成部分。"

另外兩個(gè)小組對(duì)幾個(gè)患者使用托珠單抗。 Brentjens博士認(rèn)為這兩種藥物可以成為一種有用的方法，有利于處理細(xì)胞因子釋放綜合征，因?yàn)樗鼈兣c類固醇不同，似乎不會(huì)影響注入CAR T細(xì)胞的活性或增殖"。

改善工藝

雖然這些初步結(jié)果令人鼓舞，但在CAR T細(xì)胞療法成為ALL患者的常規(guī)選擇療法之前還需要更多研究。

Grupp博士說(shuō)：“我們需要治療更多的患者，進(jìn)行更長(zhǎng)期的隨訪，才能真正了解這種療法的效果及其真正的性能特點(diǎn)。"

對(duì)兒童和成人的其他幾個(gè)測(cè)試CAR T細(xì)胞的試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，尤其吸引了制藥和生物技術(shù)行業(yè)的興趣和參與，更多的CART細(xì)胞試驗(yàn)正在計(jì)劃之中。

研究人員也在研究如何改善迄今為止取得的成果，包括改善CAR T細(xì)胞的生成過(guò)程。

像Brentjens博士領(lǐng)導(dǎo)的這樣的研究小組也正在努力生成更*的CAR T細(xì)胞，包括開發(fā)更好的受體和確立更好的靶點(diǎn)。

例如，Lee博士及其在NCI的同事們已開發(fā)出靶向CD22抗原的CAR T細(xì)胞，CD22也出現(xiàn)在大多數(shù)B細(xì)胞上，但數(shù)量少于CD19。他認(rèn)為，CD22靶向T細(xì)胞可以與CD19靶向T細(xì)胞形成組合拳，合用于ALL和其他b細(xì)胞癌癥。NCI研究人員希望測(cè)試靶向CD22抗原CAR T細(xì)胞的研究試驗(yàn)?zāi)茉?014年11月啟動(dòng)。

基于迄今為止的成功，全國(guó)各地多個(gè)研究小組正把注意力轉(zhuǎn)移到開發(fā)設(shè)計(jì)針對(duì)其他癌癥的T細(xì)胞，包括實(shí)體腫瘤，如胰腺癌和腦癌。

Lee博士認(rèn)為，該領(lǐng)域的研究將取得更大的成功。

他繼續(xù)說(shuō)道，例如NCI研究人員“基于現(xiàn)在的平臺(tái)，可以將更好的CAR插到該系統(tǒng)，無(wú)需大量額外的研發(fā)時(shí)間，其他事宜也會(huì)進(jìn)展得更迅速。"

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